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硝化案例 | 安全、高效合成2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶
點擊次數:583 發布時間:2022-11-03

研究背景


阿帕魯胺是一種抗癌靶向藥。2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶為合成阿帕魯胺的中間體,常見的制備方法是由2-羥基-3-三氟甲基吡啶經硝化反應制備。

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圖1. 2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶


2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應為快速、強放熱反應,在傳統的釜式反應器中存在反應放熱迅速,無法及時釋放、反應溫度無法精確控制。


傳統釜式生產方法中,2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應具有一定的危險性,存在安全生產隱患。而在微通道反應器中,在線反應液少,反應器換熱面大,降低了反應的風險,且可以無縫放大。


康寧G1反應器具有廣泛的抗化學腐蝕性能、優異的耐壓性能、優異的傳質和換熱性能,其總換熱效率和流體混合的傳質性能均比傳統的攪拌效果更好。


康寧G1實驗室工藝開發平臺

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本文中,作者采用康寧G1反應器,考察了2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應的影響因素,得到了一組相對優化的反應條件。


2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶制備的連續流工藝


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圖2:微通道反應示意圖  


  1. 2-羥基-3-三氟甲基吡啶與溶劑硫酸于20~40 ℃持續攪拌直至無可見固體顆粒,得A料;

  2. 將硝酸與硫酸于0~5 ℃攪拌混合,得B料;

  3. 將A料于15~30 ℃低速 (3~5 mL/min) 充滿微通道管路;

  4. 通過計量泵控制物料流速,反應溫度通過外部換熱器進行控制;

  5. 待溫度達到設定溫度時,將A料、B料于設定流速下通入微通道,進行反應;

  6. 反應液經過后處理,得到2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶。


研究過程

一. 反應條件優化


實驗考察了原料配比、反應溫度、停留時間、后處理條件等因素對反應的影響。


1. 硝酸/原料摩爾比對反應的影響


根據初步探索實驗,固定反應條件混合酸強91.15%,停留時間47.6 s, 反應溫度90 ℃,改變硝酸用量考察了硝酸與原料摩爾比對硝化反應的影響。


表1.n(硝酸)∶n(原料)對反應的影響 

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由表1可以看出:

  • 隨著硝酸用量的增加,產物的轉化率逐步升高;

  • 但硝酸用量過高時,產物的轉化率有降低趨勢,且產物純度有所降低。

因此,最佳n(硝酸)∶n(原料)為2.1∶1.0。


2. 反應溫度對反應的影響


硝化反應為強放熱快速反應過程,常規反應器中,提高溫度會引起多硝化、氧化等多種副反應發生。微通道反應器具備較大傳熱系數,能夠有效提高傳質、傳熱,從而避免過熱現象。


實驗中,固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0、混合酸強91.15%、停留時間47.6 s反應條件,考察反應溫度對產物轉化率的影響。


表2 不同反應溫度下產物的轉化率 

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由表2可以看出:

  • 隨著反應溫度的升高,原料轉化率持續提高;

  • 當溫度30~90 ℃,原料轉化率有明顯的提高;

  • 但是,溫度進一步提高時,副產物增多,目標產物產量降低。

因此,最佳反應溫度為90 ℃。


3.停留時間對產物收率的影響


實驗固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0,混合酸強91.15%,反應溫度90 ℃,考察停留時間對產物收率的影響。


表3.停留時間對反應的影響 

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由表3可以看出,

  • 微通道反應與傳統釜式相比,反應周期大大縮短;

  • 停留時間的增加有利于產物的生成;

  • 但停留時間的增加延長了反應時間,從而會導致生產成本的提高,生產的經濟效益受影響。

因此,確定最佳停留時間為40.0 s。


4. 不同后處理條件對反應的影響


在反應溫度90 ℃、n(硝酸)∶ n(原料)=2.10∶1.0、停留時間40.0 s、混合酸強91.15%時,做平行實驗。采用不同的中和劑對反應液進行后處理,考察后處理方式對2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應的影響。


表4不同中和劑對產物收率的影響 

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由表4可知:

  • 該反應條件下實驗可以重復進行,具有穩定性和重復性。

  • 當中和劑為25%氨水時,收率及產品純度都較佳,且較25%氫氧化鈉后處理,收率高約3%,節約了生產成本、降低了能耗。

  • 這是由于銨鹽在水中的溶解度較鈉鹽高,因此在銨鹽溶液中產物析出率較高,故而產品收率較佳。


考慮生產成本和能耗等因素,選擇中和劑為25%氨水較佳。



總結


  • 作者通過微通道反應器制備了2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶產物;

  • 綜合考慮生產安全、生產成本和能耗等因素,確定了2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶微通道最佳合成和后處理條件;

  • 反應條件:n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1、溫度90 ℃、停留時間40.0 s、混合酸強91.15%;

  • 后處理條件:中和劑為25%氨水、中和后pH值5~6。


參考文獻:《精細石油化工》 2022,39(05)



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