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“點擊化學”結合微通道反應器實現藥物連續合成
點擊次數:453 發布時間:2022-10-13
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圖片來源:新華網

 

2022年10月5日,瑞典科學院宣布,將2022年諾貝爾化學獎授予美國科學家Carolyn R. Bertozzi、K. Barry Sharpless和丹麥科學家Morten Meldal,以表彰他們在發展點擊化學(Click chemistry)和生物正交化學方面的貢獻。

 

祝賀三位科學家!特別值得慶賀的是,Sharpless教授“梅開二度”,繼2001年獲得諾貝爾化學獎后,時隔21年再度獲此殊榮。

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點擊化學(Click chemistry)

 

點擊化學(Click chemistry)”的概念由Sharpless教授在2001年提出[1],希望通過簡單的方法,把分子片段像扣搭扣一樣拼接起來。常見的反應有張力環親電試劑的親核開環反應、羰基化合物溫和的縮合反應、環加成反應(以疊氮化物和炔的1,3-偶極環加成反應最為經典)等[2-4]。

 

隨著越來越多的科研人員進行這方面的研究,點擊化學已經被廣泛用于生物分子、表面、顆粒和有機化合物的改性等,在生物標記、藥物合成、新材料合成等領域獲得了實際應用。

 

 

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點擊化學結合微通道反應器連續合成盧非酰胺

 

2014年,美國麻省理工學院Timothy F. Jamison教授(連續流技術應用專家)課題組就報道了使用點擊化學和微通道反應器實現了抗癲癇藥物盧非酰胺(Rufinamide)的連續化合成,該研究結果發表在了期刊Organic Process Research Development上[5]。盧非酰胺的合成路線如圖1所示(注:之前本公眾號也對類似結構的連續溴化反應研究做過介紹,點擊劃線文字了解詳情)。

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圖1. 盧非酰胺的合成路線

 

1.中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續流動合成

如圖2所示,反應在室溫下,使用微通道反應器,僅需要1分鐘,即可實現原料8的*轉化。2,6-二氟芐基疊氮屬于疊氮化合物,長時間儲存有風險,適合原位制備、原位反應(消耗)(注:類似的連續化反應本公眾號之前也有介紹,點擊劃線文字了解詳情)。

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圖2. 中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續流動合成

 

2.中間體丙炔酰胺的連續流動合成

如圖3所示,在0℃條件下(間歇釜反應溫度-78℃),丙炔酸甲酯和28-29%濃度的氨水進行反應,在微通道反應器中停留時間5分鐘,獲得了>95%的轉化率。丙炔酰胺是一類不穩定中間體,容易發生聚合反應。

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圖3. 中間體丙炔酰胺的連續流動合成

 

3.點擊化學(Click Chemistry)反應([3+2]環加成反應)

在獲得了前面兩個中間體的連續化合成工藝后,作者采取匯聚式合成的方法,在微通道反應器上將兩步反應所得中間體原位進行點擊化學(Click Chemistry)反應([3+2]環加成),即獲得產品盧非酰胺(圖4)。

 

作者對點擊化學反應進行了條件優化,考察了微通道反應器材質、反應溫度、停留時間、反應壓力等條件。最后使用銅材質的微通道反應器(1/16" 外徑和 0.03"內徑),在110℃溫度和100psi壓力下,反應6.2分鐘,獲得了98%的HPLC收率。幾步反應最長停留時間為11分鐘,總分離收率高達92%。

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圖4. 盧非酰胺的全連續流合成研究

 

 

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總結

 

  • 點擊化學是一類十分有趣的化學合成方法;

  • 麻省理工的Jasmison教授課題組,利用點擊化學和微通道反應器技術,成功地實現了藥物盧非酰胺的全連續化合成,并獲得了92%的總收率;

  • 采用微通道反應器技術實現了疊氮化合物和不穩定中間體丙炔酰胺的原位制備和原位消耗,提升了反應的安全性和收率。

 

參考文獻:

 

[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004 -2021

[2] C. W. Torn?e, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem, 2002, 67, 3057-3062

[3] V. V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599

[4] M. G. Finn, H. C. Kolb, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, 張欣豪,吳云東,《化學進展》, 2008, 20, 1-4

[5] P.Zhang, M.G. Russell, T.F. Jamison, Org. Process Res. & Dev. , 2014 , 18,1567-1570

 

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